"Büyük Hazine: Sırlar Kitabı"nda Ben Gates ve üniversite profesörü babası Patrick Gates'in (Jon Voight), geçmişte ABD Başkanı Lincoln'ü öldüren suikastçı John Wilkes Booth'un günlüğünden kaybolan sayfaları bulmalarından sonra gelişen olaylara tanık olacağız.

Sözkonusu günlük, suikastı yapan Booth öldürüldüğünde üzerinden çıkmıştır. Ancak günlük bulunduğunda birkaç sayfası yırtıktı ve o kayıp sayfalar bugüne kadar bulunamamıştır. Üstelik Ben ile Patrick Gates'in bulduğu eksik sayfalarda Başkan Lincoln'e düzenlenen komploya ikisinin büyükbabası Thomas Gates'in de bir şekilde suç ortaklığı yaptığı iddia edilmektedir.

Ben bu olayın ardındaki gizemi çözmek için Amerikan tarihi arşivcisi olan eski kız arkadaşı Abigail Chase (Diane Kruger) ve teknoloji dahisi ortağı Riley Poole (Justin Bartha) ile beraber çalışır. Çıkacakları bu macera onları Washington kentinin tehlikelerle dolu gizli dehlizlerinden alıp zigzaglar çizdirerek Paris, Londra ve Kuzey Amerika'nın derin bölgelerine kadar götürecektir.